linfoma cutaneo | Linfomi primari cutanei della B-cellula: dalla diagnosi al trattamento

Linfomi primari cutanei della B-cellula: dalla diagnosi al trattamento

Cutaneous lymphoma

Astratta
I linfomi cutanei primari della B-cellula sono un gruppo eterogeneo di neoplasma maturi delle B-cellule con tropism per la pelle, di cui la biologia ed il decorso clinico differiscono significativamente dai linfomi nodali equivalenti. Le forme più indolenti comprendono la zona marginale cutanea primaria ed i linfomi della B-cellula del centro del follicolo che malgrado la prognosi eccellente hanno molto comunemente recidive cutanee. Le forme più aggressive includono i grandi linfomi cutanei della B-cellula, consistenti in due gruppi principali: il tipo del piedino, con prognosi difficile ed altri, il posteriore che rappresenta un gruppo eterogeneo di linfomi da cui le entità specifiche sono supposte per essere individualizzato nel tempo, come i grandi linfomi intravascolari della B-cellula. Il trattamento può includere l'asportazione chirurgica, la radioterapia, gli antibiotici, i corticosteroidi, l'interferone, gli anticorpi monoclonali e la chemioterapia, secondo il tipo di linfoma e sul tipo e sulla posizione delle lesioni cutanee. Nei sottotipi con buona prognosi è controindicato il trattamento iperterapeutico e in quelli associati con una prognosi peggiore la terapia raccomandata si basa su regimi CHOP-like associati con rituximab, assistita o meno con la radioterapia locale. Esaminiamo i linfomi cutanei primari della B-cellula, ricordanti i test di verifica diagnostici, la diagnosi differenziale, la classificazione ed i fattori prognostici e presentanti le terapie disponibili.

Parole chiave: protocolli combinati antineoplastici di chemioterapia, linfoma follicolare, interferone-alfa, linfoma, B-cellula, linfoma, B-cellula, zona marginale, linfoma, grande B-cellula, anticorpi monoclonali, radioterapia, pseudolymphoma, neoplasma della pelle

Introduzione
I linfomi cutanei primari (PCL) sono i linfomi extra-nodale più frequenti, con incidenza intorno 10 casi per milione abitanti all'anno, da cui 20-30% sono linfomi cutanei primari della B-cellula (PCBCL). 1,2 anche se la sua fisiopatologia è ancora scarsamente capito, l'origine sembra essere multifattoriale e la sua genesi probabilmente implica stimolazione cronica dell'antigene, come quella associata a infezioni batteriche e virali. Le lesioni cutanee sono costituite da cerotti, placche, noduli o tumori, e possono essere singole o multiple. Dato il sospetto clinico, la diagnosi è stabilita dalla biopsia della pelle, con gli esami istologici e citologici, finalmente complementati dagli studi immunohistochemical ed immunofenotipici, citogenetici e genotipici. 3-8 il differenziale la diagnosi include pricipalmente pseudolymphomas e linfomi a cellula T cutanei primari (PCTCL), come pure i linfomi sistematici della B-cellula con la partecipazione cutanea. 3-8

Come altri linfomi cutanei, i PCBCL sono categorizzati secondo la classificazione del consenso fra l'organizzazione mondiale della sanità (WHO) e l'organizzazione europea per ricerca ed il trattamento di Cancer (EORTC), da 2005 e la classificazione di WHO di tumori dei tessuti ematopoietici e linfoidi, ultimo aggiornamento in 2008.9-11 lo schema OMS-EORTC comprende tre categorie principali di PCBCL, che differiscono dal punto di vista biologico e corrispondono a diverse caratteristiche cliniche e di laboratorio: a) primarie linfoma di zona marginale cutaneo (PCMZL), che proviene dal tessuto linfoide mucosa-collegato (malto), più specificamente dal tessuto linfoide collegato pelle (sale); b) linfoma cutaneo primario del centro del follicolo (PCFCL), provenente dalle B-cellule del centro del follicolo cutaneo; e c) linfoma cutaneo primario della B-cellula (PCLBCL), in cui due gruppi principali sono individualizzato,  "tipo del piedino " e  "altri ", il posteriore che è eterogeneo

Il decorso clinico di PCBCL è generalmente più indolente e la prognosi è solitamente più favorevole di quella delle loro controparti nodali, malgrado l'alto tasso delle ricorrenze cutanee. 3-8 PCMZL e PCFCL hanno una prognosi eccellente, con 5 anni di sopravvivenza tassi superiori al 90% in entrambi i casi, mentre per PCLBCL, in particolare il tipo di gamba, la prognosi è più riservata, con un tasso di sopravvivenza di 5 anni inferiore al 60%. 3-8

Le modalità terapeutiche disponibili sono diverse e comprendono l'escissione chirurgica, la radioterapia, i corticosteroidi, gli antibiotici, gli anticorpi monoclonali e l'interferone, così come gli schemi monoterapia o polichemioterapia. Il trattamento deve essere adattato in base al rischio e selezionato in base al tipo di linfoma e alla fase clinica, nonché alle caratteristiche del paziente e al numero, tipo, estensione, Ubicazione e distribuzione delle lesioni cutanee. 3-8

Esaminiamo il PCBCL, ricordando la loro classificazione, i test di verifica diagnostici, la diagnosi differenziale ed i fattori prognostici e presentanti le terapie disponibili.

Epidemiologia

Uno studio epidemiologico americano pubblicato nel 2009, basato sull'analisi di 3.884 casi di PCL diagnosticati negli Stati Uniti tra 2001 e 2005, ha rivelato che il 71% sono stati PCTCL (7,7 casi/milioni di abitanti/anno) e il 29% sono stati PCBCL (3,1 casi/milioni di abitanti/ anno). 2 in più, ha indicato che l'incidenza di PCL è più alta negli uomini che in donne (14,0 contro 8,2 casi/milione abitanti/anno, con un rapporto maschio/femminile di 1,72). Inoltre, è più alto in nero, intermedio in caucasici ispanici e inferiore in asiatici (11,5, 7,9 e 7,1 casi/milioni di abitanti/anno, rispettivamente). La più alta incidenza di PCTCL è stata osservata nei neri, mentre la più alta incidenza di PCBCL è stata osservata in caucasici non-ispanici (10,0 e 3,5 casi/milione di abitanti/anno, rispettivamente). Questo studio ha mostrato anche una maggiore incidenza di PCL negli anni 2001-2003, rispetto a quello osservato negli anni 1980-1982 (14,3 e 5,0 casi/milioni di abitanti/anno, rispettivamente), stabilizzandosi tra 2004 e 2005 (12,7 casi/milioni di abitanti/anno). 2

Fisiopatologia

La fisiopatologia della PCBCL è solo parzialmente compresa. È creduto che cominci come processi lymphoproliferative infiammatori reattivi e che il lymphomagenesis si presenta nei punti successivi. Quindi ci sono "casi borderline " in cui è difficile distinguere tra pseudolymphomas (iperplasia linfoide reattive) e linfomi reali. La transizione da una condizione pre-neoplastica ad una neoplastica sembra essere determinata dallo squilibrio tra la proliferazione cellulare e l'apoptosi, la deregolamentazione delle principali vie biochimiche per la trasmissione del segnale intracellulare, l'adesione cellulare e la migrazione, nonché come espressione di oncogeni e/o inibizione di geni soppressori tumorali.

Lo stimolo antigenico cronico e le infezioni virali e batteriche sembrano essere fattori di predisposizione, ma gli studi per sostenere questi presupposti sono limitati e, nella maggior parte dei casi, l'agente eziologico non è conosciuto. 12-17 per quanto riguarda le infezioni virali, un ruolo importante i virus di erpete, quale il virus di Epstein Barr (EBV) ed il tipo 8 umano del virus di erpete (HHV8), sono stati notati nella genesi di alcuni linfomi, specialmente in quelli che accadono in individui immunocompromised, come in pazienti infettati con il virus di immunodeficenza umana (HIV ) e nei destinatari del trapianto. 12 anche degno di nota è la possibile associazione tra virus dell'epatite C (HCV) e PCBCL. 13, 14 per quanto riguarda i batteri, PCMZL sono stati associati con l'infezione da Borrelia burgdorferi, anche se il soggetto è ancora polemica. 15-21

I linfomi cutanei della B-cellula inoltre sono stati descritti in pazienti curati con methotrexate, in particolare per l'artrite reumatoide. 22 in molti di questi casi, EBV è stata documentata in linfoma delle B-cellule e la regressione delle lesioni si è presentata dopo la sospensione del farmaco, suggerendo che il methotrexate ha indotto l'immunosoppressione ha avuto un ruolo decisivo nell'innescare il lymphoproliferation. 22-25

Diagnosi

Manifestazioni cliniche

PCBCL manifesto da patch, placche e noduli non ulcerati e/o tumori, singoli o multipli, di solito con consistenza costante. Anche se la diffusione cutanea può accadere, nella maggior parte dei casi la malattia rimane localizzata alla pelle. 3-8 dato il sospetto clinico, la diagnosi è stabilita effettuando una biopsia delle lesioni cutanee, attraverso istologico e citologico esami, completati da studi fenotipici e genotipici. 3-8

Istologia e citologia

Il modello della partecipazione cutanea da PCBCL differisce da da quello osservato in PCTCL, essendo caratterizzato da un nodulare o diffuso, spesso fortemente delimitato, linfoide non-epidermotropic si infiltra in, situato principalmente nel derma e risparmiando il sottoepidermico  "Grenz zone ". 26 dal punto di vista citologico, le cellule B neoplastiche assomigliano alle cellule B normali che le danno origine, cioè centrocytes e centroblasts nel caso di PCFCL, monocytoid zone marginali B-cells e cellule plasmatiche nel caso di PCMZL, e centroblasts, immunoblasti o cellule anaplastic nel caso di PCLBCL.

Immunohistochemistry e immunophenotyping

Immunohistochemistry per la caratterizzazione di linfoma dovrebbe includere i tipi differenti di marcatori: a) indicatori per dimostrare l'origine della B-cellula (per esempio CD19, CD20 e CD79a); b) marcatori per la caratterizzazione della popolazione di cellule B espanse (ad es., CD5 e CD10) e per la valutazione della clonabilità (catene leggere dell'immunoglobulina Kappa e lambda); e c) per caratterizzare le cellule di accompagnamento costituite da cellule plasmatiche (ad esempio CD138), cellule T (ad esempio CD3, CD4, CD8) e cellule dendritiche follicolari (ad esempio CD21).

In generale, le B-cellule macchiano positivamente per CD19, catene pesanti CD20, CD79, MU (IgM) o gamma (IgG) di immunoglobuline (IG), e catene leggere Kappa o lambda IG, e sono negative per marcatori a cellule T (ad esempio, CD2, CD3, CD4, CD7 e CD8). In più, CD5 è utile da escludere la partecipazione secondaria della pelle dalla leucemia linfocitaria cronica/piccolo linfoma linfocitario (CLL/SLL) e dal linfoma delle cellule del manto (MCL), mentre CD10 può essere positivo nel linfoma del centro del follicolo, specialmente in quelli da nodale Origin. 27

Una domanda che presenta spesso è la diagnosi differenziale fra il tipo del PCLBCL-piedino ed altri PCLBCL, specialmente PCFCL con il modello diffuso di sviluppo e la predominanza del centroblasts. A questo proposito, è utile da valutare l'espressione di altre molecole nelle B-cellule neoplastici, quali MUM1/IRF4 (fattore di regolazione di mieloma multiplo 1/dell'interferone 4), BCL2 (linfoma della B-cellula 2), BCL6 (linfoma della B-cellula 6) e HGAL (Germinal umano Linfoma centro-collegato). UNO studio in cui questi antigeni sono stati valutati da immunohistochemistry ha indicato che la combinazione di BCL6 con il HGAL ha l'alta sensibilità e specificità per la diagnosi di PCFCL mentre la positività per BCL2 e MUM1/IRF4 favorisce la diagnosi del PCLBCL-Leg tipo. 28 così, MUM1, BCL2 e molecole BCL6 sono utili per distinguere il tipo PCLBCL-Leg (BCL2 +, BCL6-/+, MUM1 +) da PCFCL (BCL2-/+, BCL6 +, MUM1-) e PCMZL (BCL2 +, BCL6-, MUM1-).

Genetica e citogenetica

Lo studio dei riarrangiamenti molecolari dei geni che codificano per le catene pesanti di IG (IGH) è utile per differenziare PCBCL da pseudolymphomas. Fino a poco tempo fa, gli studi citogenetici hanno avuti valore limitato nella diagnosi del PCBCL, poiché le alterazioni cromosomiche e molecolari ricorrenti erano sconosciute. 23 in particolare, la maggior parte PCFCL non esprime t (14, 18) (q32, q21) che determina la riorganizzazione BCL2-JH e Caratteristiche FL. allo stesso modo, le cellule PCMZL non hanno, in generale, le anomalie citogenetiche che si trovano in MZL nodale. 29

Gli studi più recenti hanno effettuato dall'ibridazione genomic comparativa (CGH), usando i microarrays e successivamente sono confermati tramite l'ibridazione in situ di fluorescenza (pesce) ha permesso rilevare un gran numero di aberrazioni genetiche ricorrenti nel tipo del PCLBCL-piedino e, anche se meno frequentemente, in PCFCL con predominanza di grandi cellule; al contrario, si trovano raramente in PCFCL indolente e PCMZL.

Uno dei geni coinvolti ricorrente nel tipo PCLBCL è CDKN2A (inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A), situato nella regione 9p21, che spesso soffre di delezione o inattivazione al fine di promuovere hypermetilation. 30-32 questo gene codifica per la proteina P16 (noto anche come INK4, inibitore della chinasi 4), un inibitore del pathway di proliferazione cellulare dipendente da CDK4 (chinasi ciclina-dipendente 4) (P26-INK4/CDK4 Axis), così come per la proteina P14 (anche nota come ARF, cornice di lettura aperta alternativa), che agisce stabilizzare la proteina p53 (asse di P14-ARF/p53). Tali aberrazioni genetiche provocano instabilità/degradazione della proteina p53. Inoltre, l'aumento dell'attività CDK4 determina l'inattivazione della proteina RB (retinoblastoma), codificata dal gene RB1 situato nella regione 13q 14.2, che regola negativamente la progressione del ciclo cellulare (P26-INK4 AXIS/RB), con conseguente aumento delle cellule proliferazione. 30-32 altre modifiche descritte come ricorrenti nel tipo PCLBCL sono le amplificazioni del DNA nella regione 18q 21.31-q 21.33, che comprende i geni BCL2 e MALT1, così come la t (8, 14) (q24, q32). 30, 31

UNO studio in cui 31 pazienti con PCBCL (19 con PCFCL e 12 con il tipo DLBCL-leg) sono stati valutati usando CGH, ha rivelato che la maggior parte dei casi PCFCL hanno amplificazioni ricorrenti del DNA alla regione di 2P 16.1, con l'amplificazione del gene di c-REL (63% del casi) ed eliminazioni nella regione 14q 32.33 (68% dei casi). 30 lo stesso studio ha dimostrato che i casi di tipo PCLBCL hanno amplificazioni ricorrenti del DNA nella regione 18q 21.31-q 21.33 (67% dei casi), che comprende i geni BCL2 e MALT1, e le delezioni omozigoti ricorrenti del DNA nella regione 9p 21,3 (42% del casi), che contiene i geni CDKN2A, CDKN2B e NSG-x. In più, alcuni pazienti con il tipo del PCLBCL-piedino (17%) hanno un'ipermetilazione completa del promotore del gene di CDKN2A.

Un altro studio con un minor numero di pazienti (4 con PCMZL; 7 con PCFCL con le piccole cellule; 4 con PCFCL con le grandi cellule; 6 con il tipo del PCLBCL-piedino ha confermato l'esistenza delle omissioni nella regione 9p21, contenente il gene CDKN2A, che codifica P16 (INK4) e P14 (ARF) proteine, in tutto il tipo del PCLBCL-piedino ed omissioni nella regione 1p36 in tutto il PCFCL con le grandi cellule. 31 Inoltre, la presenza di t (8; 14) (q24, q32) è stata dimostrata dai pesci in 2 di 6 (33%) DLBCL-gamba tipo analizzato. 31

Infine, uno studio in cui i cambiamenti nei geni codificanti per P26, P14, p53 e RB sono stati esaminati dai pesci e immunohistochemistry in 22 pazienti con PCBCL (9 con PCFCL; 7 con PCMZL; 6 con il tipo PDLBCL-leg) ha rivelato alterazioni dei geni CDKN2A, TP53 e RB nella maggior parte con DLBCL-Leg tipo. Questi cambiamenti sono eccezionalmente rari in PCFCL e PCMZL. 32

Gli studi di espressione genica sono utili per distinguere i sottotipi PCBCL. 33, 34 MZL cutaneo primario di solito hanno un  "cella di plasma " pattern di espressione genica, mentre PCFCL di solito hanno sovraespressione del gene SPINK2, e un  "germinale centro B-cell " pattern di gene Expression. 33, 34 in opposizione, il tipo di PCLBCL-Leg ha solitamente un'espressione aumentata dei geni coinvolgere nella proliferazione delle cellule, proto-oncogeni (PIM-1, MIP-2 e c-MYC), così come dei geni che codificano i fattori di trascrizione (IRF4 e OCT-2), corrispondente ad un  " B-cell attivato  "pattern. 34

DIAGNOSI DIFFERENZIAle

Linfoma a cellula T cutaneo primario

In generale, gli aspetti citologici ed istologici osservati in PCBCL differiscono da quelli osservati in PCTCL. 23, 26 istologicamente, il pattern di infiltrazione osservato è descritto come  "a forma di palla " e  "non-epidermotropic " in PCBCL e  "Horizontal  ", " a disco "e epidermotropic in PCTCL. Inoltre, le cellule T neoplastiche tendono ad avere un nucleo frastagliato e cerebriform, mentre le cellule B neoplastiche possono avere la funzione di centrocytes, centroblasts, immunoblasti o plasmablasts. Indipendentemente dalle differenze morfologiche, la caratterizzazione immunofenotipica delle cellule neoplastiche mediante immunoistochimica e/o cytometry di flusso è fondamentale per distinguere un linfoma a cellule T (per esempio CD2, CD3, CD4 e CD8) da un linfoma a cellule B (ad esempio CD19, CD20 e CD79).

Pseudolymphoma cutaneo

La diagnosi differenziale tra un  "pseudolymphoma " (iperplasia linfoide reattiva) e un PCBCL (centro follicolare o tipo di zona marginale) può essere molto difficile. 26, 35-37 linfomi cutanei primari della B-cellula, come  "pseudolymphomas ", possono a volte essere manifestato dalle lesioni cutanee nel morso dell'insetto, nella vaccinazione o nei luoghi del tatuaggio. Dal punto di vista istologico, in  "pseudolymphomas " è generalmente osservata una infiltrazione nodulare del derma da parte delle cellule linfoidi, che possono formare centri germinali, insieme ai macrofagi con citoplasma caricato con detriti, con aspetto di  "cielo stellato  ". Le T-cellule, le cellule di plasma e gli eosinofilo sono solitamente più abbondanti alla periferia dei noduli e nelle regioni interfollicolari. La dimostrazione di un'espressione equilibrata di catene leggere Kappa e lambda su linfociti B, una riorganizzazione policlonale dei geni IGH e la presenza di una rete organizzata, rotonda o ovale, di CD21 + cellule dendritiche, favorisce la diagnosi di  " pseudolymphoma  ". Piuttosto, uno squilibrio dell'espressione della catena chiara di Kappa e di lambda IG, una riorganizzazione clonale dei geni di IGH e la presenza di una rete non strutturata delle cellule dendritiche di CD21 + favoriscono la diagnosi di linfoma.

Nella nostra esperienza, come l'esperienza di altri, lo studio immunofenotipico dal flusso cytometry delle cellule linfoidi derivate dalla biopsia della pelle è utile nel contribuire a distinguere fra l'iperplasia linfoide reattiva ed il linfoma cutaneo della B-cellula, così come a identificare le cellule B monoclonali, spesso con immunofenotipo anormale. 27, 38

Sottotipi cutanei primari di linfoma della B-cellula

Le manifestazioni cliniche non sono ovviamente sufficienti per fare la diagnosi di PCBCL, ma il tipo e la posizione delle lesioni possono dare una certa indicazione. Il linfoma cutaneo primario del centro del follicolo si manifesta più frequentemente nelle regioni del collo e della testa, mentre PCMZL interessa principalmente il tronco e gli arti. La presenza di noduli e/o tumori singoli o multipli nelle gambe dovrebbe costituire un sospetto di tipo PCLBCL, soprattutto quando il paziente è una donna anziana. 39, 40

Il profilo immunofenotipico delle B-cellule neoplastici, documentate da cytometry immunohistochemistry e/o di flusso, è cruciale per la diagnosi differenziale altri linfomi della B-cellula

Linfoma follicolare (FL): la partecipazione della pelle può accadere in FL sistematico, in modo da è importante stabilire la diagnosi differenziale. 41 la testa ed il collo sono le regioni più comunemente affected in entrambi i casi. La positività per CD10 e BCL2 e la presenza di t (14, 18) sono più frequenti nei casi di coinvolgimento della pelle secondaria da FL sistemico che in PCFCL. BCL6 è positivo in entrambi i casi. 41

Linfoma delle cellule del manto (MCL): la partecipazione della pelle da MCL è rara e solitamente secondaria. 42 l'esame istopatologico della pelle Mostra l'infiltrazione nel derma e nel tessuto sottocutaneo dalle cellule linfoidi atipiche positive per CD20, CD5, CD43 e ciclina D1, ma negazione per CD10 e CD23.

Leucemia linfocitaria cronica della B-cellula (B-CLL): come MCL, la B-CLL può anche coinvolgere la pelle. i linfociti di B-CLL 43-45 sono CD5 +, ma differente da che cosa accade con MCL, sono inoltre CD23 e CD200 positivi e non esprimono ciclina D1.

Waldenström's macroglobulinemia: questa malattia è caratterizzata da un'espansione delle B-cellule clonali con differenziazione plasmacytoid, che produce le grandi quantità di IgM e si infiltra nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza. Le manifestazioni cutanee sono diverse e possono essere costituite da orticaria e eruzioni cutanee purpuriche, ulcere, lesioni bollose e vasculite. 46, 47

Neoplasma delle cellule di plasma: il plasmacytomas cutaneo può essere primario (nessuna malattia extra-cutanea) o secondario e, nel secondo caso, presentano in pazienti con il mieloma delle cellule di plasma o la leucemia delle cellule di plasma e raramente può essere la prima manifestazione clinica del malattia. 48 nel mieloma delle cellule di plasma, hyperkeratotic spicules può essere osservato, preferibilmente nella faccia. 49-51

Granulomatosi di Lymphomatoid: ciò è un disordine lymphoproliferative molto raro della B-cellula, sistematico, angiocentric e distruttivo, che coinvolge i vari organi e tessuti, particolarmente polmoni, sistema nervoso e pelle. 52 associa all'infezione di EBV e può progredire ad un grande linfoma della B-cellula.

Burkitt ' linfoma di s: è un neoplasma aggressivo della B-cellula che può secondariamente coinvolgere la pelle. Nella sua forma endemica, si presenta nei bambini provenienti dall'Africa centrale, dove nella maggior parte dei casi si associa all'infezione da EBV. Casi sporadici osservati in Europa e negli Stati Uniti possono essere associati o meno a EBV e possono verificarsi in pazienti affetti da HIV. 53

TEST di laboratorio

In PCBCL, i cambiamenti analitici o di formazione immagine attribuibili a linfoma non sono previsti per accadere alla diagnosi. Tuttavia, le prove di laboratorio dovrebbero essere effettuate per due motivi: per confermare che è un PCBCL e non una partecipazione secondaria della pelle da un linfoma sistematico; e di escludere le malattie associate, in quanto può essere cruciale per le decisioni terapeutiche. 54

In generale, si consiglia di eseguire un conteggio completo delle cellule ematiche con differenziale del leucocita e uno studio biochimico, che dovrebbe comprendere l'analisi del fegato e del rene, la misurazione dei livelli sierici di beta2-microglobulina, un indicatore di massa tumorale e lattato deidrogenasi (LDH), un indicatore di lisi del tumore. Se la partecipazione leucemica di anima è ritenuta sospetto (linfocitosi, linfociti atipici) alla diagnosi o durante la progressione di malattia, lo studio immunofenotipico dei linfociti periferici di anima dovrebbe essere effettuato.

Ulteriori test per la stadiazione comprendono radiografia toracica e ultrasuoni addominali. In pazienti con PCLCBL e nei casi con la malattia di pelle avanzata, la tomografia computata toracica, addominale e pelvica (CT) dovrebbe anche essere fatta. UNA biopsia del midollo osseo (BM), complementata preferenzialmente con il linfocita immunophenotyping dal flusso cytometry, è obbligatoria da escludere la partecipazione del BM; Tuttavia, può essere dispensata in PCBCL con la buona prognosi (per esempio. PCMZL), con la presentazione clinica tipica e le lesioni cutanee limitate. Se adenomegalies è presente, questi dovrebbero essere studiati, preferibilmente con la biopsia di excisional, per escludere il linfoma e/o la partecipazione nodale da linfoma cutaneo. Gli studi istopatologici e immunohistochemical dovrebbero essere completati dal flusso cytometry-ha basato il immunophenotyping una volta possibile.

Linfomi marginali cutanei primari della B-cellula di zona

I linfomi marginali cutanei primari della B-cellula di zona (PCMZL) sono linfomi marginali del B-cell di zona Marginal, provenenti dal malto, più specificamente da sale. Rappresentano circa 10% di tutto il PCL, mostrando il comportamento clinico indolente e la prognosi eccellente, con il tasso di sopravvivenza in 5 anni che superano 95%. 55-60 possono svilupparsi da linfoide reattivo si infiltra in e, in alcuni casi, rapporto patogeno con Borrelia l'infezione di burgdorferi è stata ritenuta sospetto. 12, 14 immunocytoma cutaneo primario e plasmacytoma cutaneo primario sono stati considerati varianti PCMZL.

Clinicamente, PCMZL si manifesta solitamente sotto forma di papule eritematose o violaceous solitarie o multiple, placche, noduli o tumori, localizzati spesso sul tronco e sugli arti, e più raramente, nella regione del collo e della testa. 58, 59 anetoderma secondaria, che deriva dalla la distruzione delle fibre elastiche cutanee ed è accompagnata spesso dalla presenza di anticorpi del anti-fosfolipido nel siero, è osservata più frequentemente in PCMZL, ma può anche accadere in PCFCL. 61-64

I risultati istologici includono non-epidermotropic nodulare o diffuso si infiltra in, consistente dei linfociti di piccola o media dimensione, con un nucleo dentellato e un citoplasma pallido (B-cellule marginali di zona o B-cellule monocytoid) e relativamente abbondante lymphoplasmacytoid cellule. 65 riEvocano i centri germinali reattivi, spesso colonizzati dal tumore delle B-cellule e dalle cellule di plasma monoclonali (kappa o lambda +), sono situati spesso alla periferia di si infiltra in. 65, 66 Inoltre, gli aggregati di cellule plasmacytoid sono spesso presenti e queste cellule possono esibire inclusioni citoplasmiche positive per l'acido-Schiff periodico (PAS), comunemente indicato come  "corpi olandesi ". Casi con un gran numero di cellule lymphoplasmacytic e cellule plasmatiche con i corpi olandesi sono designati come  "imunocytomas cutanea ". 35 esiste anche un numero variabile di cellule T reattive e, contrariamente a quanto osservato nella maggior parte degli altri PCBCL, aggregati di CD123 + le cellule dendritiche plasmacytoid sono relativamente frequenti. 67

Il fenotipo del tumore delle B-cellule, documentato dagli studi immunohistochemical, include la positività per CD19, CD20, CD22, CD43, CD79a, Bcl2 e KiM1p (B-cells di monocytoid) e negatività per CD5, CD10, CD23 e BCL6. Nei centri germinali rievocativi, le B-cellule esprimono CD10, BCL-6 e BCL-2 e le cellule di plasma sono CD138 + e CD79a +, ma non esprimono CD20.

Nella nostra esperienza, lo studio immunofenotipico dei linfociti B che si infiltrano nella pelle, dal flusso cytometry, generalmente rivelano un'espansione variabile di monoclonale (kappa o lambda +), CD19 +, CD20 +, CD5-, CD10-B-cellule, così come una priorità bassa policlonale della B-cellula, e anche alcune cellule plasmatiche monoclonali.

L'analisi delle riorganizzazioni del gene IGH Mostra generalmente un modello clonale. 68 alcuni casi rari con la t (18 14) (q32, q21) (IGH/MALT1) e t (3; 14) (p 14.1; q32) (FOXP1/IGH) sono stati descritti. 69, 70 Tuttavia, altre traslocazioni cromosomiche riscontrate nei linfomi di malto che coinvolgono i geni MALT1-t (11; 18) (q21, q21) (API2/MALT1) e t (14; 18) (q32, q21) (IGH/MALT1)-non sono osservati in PCMZL, in modo da gli studi citogenetici hanno valore molto limitato nella diagnosi. 29, 71, 72

Sono stati proposti due sottotipi di PCMZL basati sull'avere o meno la commutazione di classe a catena pesante IG: quelli con espressione IgM (non commutati) e quelli con espressione IgG (commutata). In IgG + casi, linfoide si infiltrano è spesso ricco di cellule T (CD4 > CD8), di solito presentando un modello di infiltrazione nodulare. Le cellule di B non esprimono tipicamente il CXCR3 e un aumento in cellule di albero è raro. Le manifestazioni di malattia ipercutanea sono inoltre rare. Al contrario, i casi di IgM + hanno generalmente una predominanza delle B-cellule, che esprimono spesso il CXCR3 e la malattia ipercutanea è relativamente frequente. 73

Anche se l'associazione con l'infezione di burgdorferi di borrelia è stata descritta nei singoli casi e la serie di pazienti in PCMZL è stata pubblicata, documentante questa associazione e conducente all'ipotesi di un rapporto patogeno fra questa infezione e lo sviluppo del linfoma, altri studi non hanno sostenuto questa ipotesi. 13, 15-18

Linfomi cutanei primari del centro del follicolo B-Cell

I linfomi primari della B-cellula del centro del follicolo cutaneo (PCFCL) provengono dalle B-cellule nei centri germinali dei follicoli linfoidi e contribuiscono a circa 10% di PCL. Come PCMZL, hanno una prognosi eccellente, con un tasso di sopravvivenza in 5 anni superiore al 90%; Inoltre, la ricaduta cutanea si presenta molto conunemente e la diffusione ipercutanea è molto rara. 39, 74 essi sono anche noti come  "Crosti ' s linfomi ", in onore di Crosti, che ha descritto nel 1951 un certo numero di pazienti con le placche erythematous e noduli sfiguranti, dandogli la designazione di  "reticulohistiocytoma ". 75 in generale, PCFCL si manifesta per noduli e/o tumori di consistenza costante, non ulcerata, nella regione del collo e della testa, ma può verificarsi anche in altre aree del corpo. 39

Dal punto di vista istologico, sono stati descritti tre modelli di crescita: follicolare, follicolare e diffuso, e diffuso, essendo quest'ultimo il più comune. Il linfoide si infiltrano è composto principalmente di cellule con morfologia di centrocytes, con alcuni centroblasts e immunoblasti. La sottoepidermica  "Grenz zone " viene risparmiata nella maggior parte dei casi. Contrariamente a quello trovato tipicamente in linfoide reattivo si infiltra in, mitosi è osservato raro ed i macrofagi sono veduti raramente. 76

I linfociti B neoplastici sono CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD79a +, CD5-, CD23 +/-, CD43 +, BCL6 + e BCL2-/+. CD10 è espresso principalmente nei casi di pattern di crescita follicolare. L'espressione di BCL2 è variabile, essere osservati in meno della metà dei casi, e correlare con la presenza di t (14; 18) (q32, q21) e riarrangiamento di BCL 2.76, 77 l'antigene di mummia/IRF4, che è positivo in PCLBCL, non è espresso in PCFCL e può essere utile per differenziando queste entità quando si osserva un modello di crescita diffuso. La rete delle cellule dendritiche del follicolo CD21 + è irregolare.

Dal punto di vista molecolare, vi è una riorganizzazione clonale dei geni IGH. A differenza di quanto accade nel linfoma follicolare nodale, la t (14; 18) (q32, q21) e la riorganizzazione del gene BCL2 corrispondente sono raramente osservate. 76, 77 casi che si manifestano nelle zampe e nei casi con espressione FOXP1 sembrano avere una prognosi peggiore e dovrebbero essere trattati più in modo aggressivo. 40

Grandi linfomi cutanei della B-cellula primaria

I grandi linfomi cutanei primari della B-cellula (PCLBCL) rappresentano circa 6% di tutto il PCL. Hanno un comportamento più aggressivo e la prognosi più povera di altre PCBCL, con un tasso di sopravvivenza in 5 anni di 20-55%, tendente a diffondersi a linfonodi e altri siti cutanei. 78-80 sono ulteriormente classificati in due gruppi:  "tipo gamba " e  "altri ".

Linfomi cutanei grandi della B-cellula primaria, tipo del piedino

Il tipo PCLBCL-leg si manifesta solitamente con noduli o tumori, singoli o multipli, localizzati in una regione anatomica. Sono più comuni nelle donne più anziane e, come il nome suggerisce, le lesioni cutanee sono più comuni nelle gambe. Questo tipo ha una grande tendenza alla ricaduta così come a diffondersi in maniera imcutanea, anche ai linfonodi regionali. La posizione nei piedini e l'esistenza delle lesioni multiple sono state identificate come fattori prognostici poveri nell'analisi multivariata. Il linfoma risponde solitamente al trattamento con R-CHOP (ciclofosfoammide, hydroxidoxorrubicin, vincristine e prednisone + rituximab), ma le ricadute sono molto comuni e il trattamento non è curativo.

Dal punto di vista istologico, vi è un diffuso infiltrarsi composto da grandi cellule linfoidi, con morfologia di centroblasts o immunoblasti, che occupa il derma e si estende al tessuto sottocutaneo, la zona sub-epidermica di solito risparmiato. 78 Le cellule dendritiche del follicolo di centrocytes e di CD21 +, che sono osservate solitamente in PCFCL, non sono presenti in PCLBCL. L'immunofenotipo caratteristico è CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD79a +, BCL 2 +, MUM1 +, BCL6-/+, CD5-, CD10-, CD138-, e ciclina D1-. La forte positività per BCL2 e MUM1 contribuisce a differenziare questi linfomi da PCFCL con il modello diffuso di sviluppo. 80

Gli studi molecolari confermano la riorganizzazione clonale del gene di IGH e, malgrado l'espressione forte di BCL2, la t (14, 18) (q32, q21) e la riorganizzazione corrispondente di BCL2/JH non sono osservati. 81 inoltre, il profilo di espressione genica differisce da quello osservato in PCFCL. 33, 34, 82

Linfomi cutanei grandi della B-cellula primaria, altri

In questo gruppo possiamo trovare un'ampia varietà di grandi linfomi della B-cellula-in effetti, tutti coloro che non soddisfano i test di verifica per la diagnosi del tipo di PCLBCL-leg. 83-85 sono linfomi di grandi dimensioni intravascolari della B-cellula, linfomi plasmablastic, T-cell e grande B-cell ricco di histiocyte linfomi ed i grandi linfomi della B-cellula di CD30 + anaplastic, tra altri. 85-108

Grandi linfomi intravascolari della B-cellula

Il grande linfoma intravascolare della B-cellula (IVLBCL) è un sottotipo di grande linfoma della B-cellula che è caratterizzato dall'accumulazione delle B-cellule neoplastici in vasi sanguigni. Interessano spesso il sistema nervoso centrale, i polmoni e la pelle e generalmente hanno una prognosi difficile. 85 anche se possono essere coinvolgimento della pelle primaria, la malattia è di solito diffusa. Clinicamente si manifesta come macchie violacee e placche o lesioni telangiectatic, spesso situate su gambe o tronco. 85 in alcuni casi, il linfoma presenta nelle lesioni angiomatous cutanee. 86, 87 la proGnosi è di solito migliore nei casi in cui la presentazione è cutanea che nei casi con altre forme di presentazione (tasso di sopravvivenza in 3 anni di 56% contro 22%). 85 dal punto di vista istologico, i vasi sanguigni dilatati, riempiti da cellule B di grandi dimensioni neoplastiche, sono osservati nel derma e nel tessuto sottocutaneo. 85 trattamento consiste di chemioterapia, anche quando la presentazione è cutanea. 85

Altri grandi linfomi cutanei della B-cellula

I linfomi plasmablastic sono linfomi aggressivi che si presentano solitamente in pazienti immunocompromised, specialmente in pazienti HIV-infettati e destinatari del trapianto e spesso si manifestano nella cavità orale. Sono stati descritti per essere associati con EBV e, più recentemente, con HHV 8,9, le B-cellule neoplastici 88-91 hanno una morfologia plasmablastic e ci è prova fenotipica per differenziazione terminale della B-cellula, con frequente positività per CD38, CD138, MUM1 e L'EMA (antigene epiteliale della membrana) e l'assenza di espressione di CD20 e di CD 79.92 come nelle cellule di plasma maligne dai pazienti con il mieloma delle cellule di plasma, CD56 è espresso frequentemente erroneamente nel plasmablasts neoplastico e l'espressione CD10 aberrante può anche essere trovato. 92 soltanto alcuni casi dei linfomi plasmablastic cutanei sono stati pubblicati. 94-105 la maggior parte di loro si è presentata in pazienti immunocompromised, il HIV o il alberino-trapianto, 94-101 anche se alcuni casi inoltre sono stati descritti in pazienti senza prove di imunossupression. 102-105

I grandi linfomi della B-cellula a cellula T e histiocyte ricchi sono rari (1-2% dei linfomi) e possono avere una presentazione nodale o nodale. Le forme cutanee primarie sono molto rare, con soltanto alcuni casi documentati nella letteratura. 106, 107 meritano la menzione speciale, poichè le B-cellule neoplastici sono rappresentate minimamente, che possono causare i problemi nella diagnosi.

I grandi linfomi della B-cellula di CD30 + anaplastic inoltre meritano l'attenzione speciale, poiché non sono stati individualizzati come entità indipendente, ma le relative caratteristiche sembrano essere differenti. UNO studio retrospettivo di 10 casi ha rivelato che questi linfomi, che hanno una prognosi eccellente, si manifestano solitamente come le singole lesioni cutanee, interessano gli individui anziani e sono più frequenti in donne; in più, ci è abbastanza spesso una storia del trattamento precedente con methotrexate. 108 la diagnosi è spesso difficile perché le cellule T reattive possono predominare, a volte con una reazione granulomatosa. Le B-cellule neoplastici hanno spesso caratteristiche Immunoblastica e sono positive per CD20, CD30, CD43 e BCL2, con frequente infezione di EBV.

Gestione temporanea

La classificazione TNM utilizzata per il tipo PCTCL, micosi fungoide (MF) e Sezary Syndrome (SS), riveduta nel 2.007.109 non è adatta a PCBCL. Così nello stesso anno, EORTC propose un sistema TNM adattato per i linfomi cutanei non MF/SS (grafico 4). 110 questo schema è stato successivamente convalidato da studi clinici e patologici, ma è complesso e difficile da applicare nella pratica clinica. 39, 40 fattori considerato per la messa in scena includono il numero e la dimensione delle lesioni cutanee; il numero di regioni del corpo interessate e il fatto che essi sono o non sono contigui; il numero di regioni nodali coinvolte e se sono centrali o periferiche, drenanti o non le zone della pelle colpiti dal linfoma.

Prognosi

In generale, PCBCL hanno un decorso clinico più indolente e una prognosi più favorevole rispetto alle loro controparti nodali. Il tipo e il grado di tumore della partecipazione cutanea sono i fattori prognostici più importanti. 2, 6111

Tasso di sopravvivenza globale in 5 anni per PCMZL e PCFCL è superiore al 90%. Al contrario, per PCLBCL, in particolare il tipo di gamba, la prognosi è più sorvegliata, con un tasso di sopravvivenza in 5 anni inferiore al 60%. In tutti i casi, le ricorrenze cutanee sono frequenti, ma in PCMZL e nei tipi PCFCL la malattia rimane solitamente localizzata alla pelle, mentre in PCLBCL, particolarmente tipo del piedino, la diffusione ipercutanea è relativamente comune.

Data la buona prognosi, i pazienti con PCMZL indolente e PCFCL dovrebbero essere osservati dal punto di vista clinico ogni 6 mesi, l'analisi e gli esami radiologici che sono giustificati soltanto se ci è prova della progressione di malattia, mentre i pazienti con PCLBCL devono essere attentamente monitorati (cioè mensilmente o trimestralmente).

Trattamento

Il trattamento deve essere scelto tenendo conto del tipo di linfoma e della sua fase, e dovrebbe essere adattato al rischio. 4, 7112 (grafico 5)

Grafico 5

Le modalità principali di trattamento per i linfomi cutanei primari della cellula B

PCMZL PCFCL PCLBCL, tipo di gamba

Radioterapia, chirurgia, rituximab, IFN-alpha2a. Radioterapia, chirurgia, rituximab, IFN-alpha2a. Polichemioterapia (CHOP, R-CHOP).

Polichemioterapia (CHOP, R-CHOP) riservata ai pazienti con malattia cutanea avanzata e/o resistente o coinvolgimento extra-cutaneo. Polichemioterapia (CHOP, R-CHOP) riservata ai pazienti con malattia cutanea avanzata e/o resistente o coinvolgimento extra-cutaneo. Radioterapia o chirurgia per le lesioni solitarie, IFN-alfa o rituximab come terapia ausiliaria o per i pazienti inadatti per la chemioterapia.

Abbreviazioni: PCMZL, linfomi di zona marginale cutanei primari; PCFCL, linfoma cutaneo primario delle cellule del centro del follicolo; PCLBCL, grandi linfomi cutanei primari della cellula B; IFN, interferone; CHOP: ciclofosfoammide, doxorubicina, Oncovin (vincristine) e prednisone, ogni 21 giorni, 6-8 corsi; R-CHOP, TRITAre con rituximab.

Sono disponibili diverse modalità terapeutiche per PCBCL (grafico 6). 56, 113-142 tuttavia, le indicazioni si basano principalmente su studi retrospettivi (case report o serie di casi), con notevole mancanza di studi controllati randomizzati che contribuiscono a sostenere le decisioni cliniche . Generalmente, il consenso è che: a) il trattamento aggressivo di PCBCL indolente (PCMZL o PCFCL) dovrebbe essere evitato, poichè hanno una prognosi molto buona; b) la chemioterapia è indicata in tipo PCLBCL e in pazienti con forme avanzate di PCMZL o PCFCL, resistenti ad altri trattamenti e/o hanno diffusione di malattie cutanee.

Trattamento per i linfomi cutanei indolenti della B-cellula

In pazienti con PCMZL o PCFCL, il trattamento è differente poichè ci è una singola lesione della pelle o un piccolo numero di lesioni limitato ad una regione o a due regioni adiacenti, o dove ci sono lesioni cutanee multiple. 54, 143-145 nel primo caso, le opzioni sono l'escissione chirurgica o radioterapia. Nel secondo caso, le opzioni consistono pricipalmente degli antibiotici, degli anticorpi monoclonali (MAB) (cioè, rituximab, un anti-CD20 mAb) e degli interferoni (cioè interferone alfa 2a, IFN-alpha2a).

Radioterapia

In generale, in pazienti che subiscono la radioterapia, la dose cumulativa per il campo varia da 15 GY a 45 Gy, generalmente frazionata nelle dosi di 2 GY a 2,5 Gy per il campo di irradiazione alla settimana e solitamente compreso un margine di 1 cm-5 centimetri di pelle normale intorno al s affected Kin. La maggior parte dei pazienti ha una risposta completa (CR), mentre la recidiva si verifica in circa la metà dei casi

UNO studio retrospettivo di 32 pazienti con PCBCL classificati secondo lo schema EORTC-PCFCL (21 casi; 66%); PCMZL (4 casi/13%); e PCLBCL-Leg tipo (3 casi; 9%)-trattato con la radioterapia locale (dose mediana: 40 GY che variano da 20 GY a 48 Gy) ha rivelato un tasso del CR di 100%, un tasso di sopravvivenza generale in 5 anni di 96% (67% nel tipo del PCLBCL-Leg e 100% nei casi restanti) , un tasso di sopravvivenza privo di malattie in 5 anni di 55% (33% in pazienti con PCLBCL-Leg tipo e dal 62% al 73% in altri tipi). In 5 anni, 21% dei pazienti (33% del tipo del PCLBCL-piedino) ha avuto malattia ipercutanea. 118

Un altro studio retrospettivo di 153 pazienti con PCBCL (101 con PCFCL; 25 con PCMZL; e 27 con PCLBCL-Leg tipo) trattati con la radioterapia ha mostrato una risposta complessiva (o) Tasso di 100% e un tasso di CR del 99%, con tassi di ricorrenza di 60%, 29% e 64% per PCMZL , PCFCL e PCLBCL, rispettivamente. 149

Rituximab

Anche se gli studi pubblicati sono tutti retrospettivi e quindi incontrollati e non-randomizzati, sembra che ci sia la prova che rituximab induce la remissione durevole in PCBCL indolente (PCMZL o PCFCL), senza eventi avversi apprezzabili. 151 schemi per somministrazione endovenosa o intralesionale di rituximab utilizzati in questi studi sono stati relativamente simili, con alcune variazioni di dose e il calendario di somministrazione, e il numero totale di dosi

Rituximab endovenosa

UNA ricerca via PubMed ha permesso di identificare 16 carte pubblicate in riviste indicizzate in MEDLINE tra 2000 e 2013 che segnalavano l'uso di rituximab endovenosa, come monoterapia per il trattamento di PCBCL in un totale di 102 pazienti (tabella 2). 120, 125-131152-159 in generale, la dose è stata 375 mg/m2/amministrazione, essendo ripetuto settimanalmente per 4 a 8 settimane, e le risposte sono state ottenute in 95 casi (93%), con CR in 76 casi (75%).

Rituximab intralesional

Un'altra ricerca via PubMed ha rivelato 7 articoli pubblicati in riviste indicizzate in MEDLINE tra 2000 e 2012, in cui rituximab è stato somministrato intralesionale per il trattamento di PCBCL (tabella 3). 120-124153156 in totale, 56 pazienti sono stati trattati con rituximab monoterapia (26 pazienti con PCMZL, 19 pazienti con PCFCL e 1 paziente con PCLBCL). Dose (in generale, 10 mg a 30 mg/lesion/Session, a seconda delle dimensioni della lesione), la frequenza di somministrazione (di solito 1 a 3 volte a settimana) e gli intervalli tra di loro (di solito 4 a 8 settimane consecutive o 1 settimana al mese per 4 a 8 mesi) sono stati variabili. 54 casi (96%) hanno risposto al trattamento, con CR in 43 casi (77%).

Eventi avversi

In generale, rituximab è ben tollerato. Gli effetti contrari locali segnalati dopo che la gestione intralesional includono, oltre che dolore al luogo dell'iniezione, altre manifestazioni rare quali l'eruzione, il prurito, l'orticaria, le infezioni batteriche, le reazioni lichenoid, pemphigus paraneoplastic, tossico necrolysis epidermico (sindrome del Stevens-Johnson) e dermatite bollosa. I casi rari della reazione di orticaria alla lesione di linfoma inoltre sono stati segnalati dopo amministrazione endovenosa di rituximab. 120, 155 eventi sistemici includono reazioni anafilattiche e riattivazione di infezioni virali, tra cui l'epatite B, aritmie, vasculite, mucosite, artralgia ed artrite. 160-164

Alfa 2a dell'interferone

L'interferone-alpha2a, un cytokine capace di modulazione della progressione del ciclo delle cellule ed induce il apoptosis con un'attività antitumorale significativa, è stato usato con successo nel trattamento di PCTCL e può essere considerato come alternativa terapeutica potenziale per PCBCL. 165, 166 Tuttavia, ci sono soltanto alcuni studi pubblicati sull'uso di IFN-alpha2a per il trattamento di PCBCL.

Interferone alfa 2a

UNA ricerca via PubMed ha rivelato soltanto 5 pubblicazioni pubblicate in pubblicazioni indicizzate in MEDLINE fra 1989 e 2006, segnalanti sull'uso di IFN-Alfa2a intralesional per il trattamento di 12 pazienti con PCBCL, la maggior parte di loro PCMZL e un CR è stato ottenuto in tutti i casi (tabella 4). 132-134136 la dose variava da 3 a 9 milioni/unità/sessione e le sedute venivano ripetute 3 volte alla settimana per diversi mesi, in alcuni casi per 1 anno.

L'interferone alpha-2a è stato amministrato intralesional, 3-9 milioni di unità, 3 volte settimanalmente, durante parecchi mesi.

Abbreviazioni: PCBCL, linfoma cutaneo primario della B-cellula; PCFCL, linfoma cutaneo primario delle cellule del centro del follicolo; PCLBCL, grande linfoma cutaneo primario della B-cellula, tipo del piedino; PCMZL, linfomi di zona marginale cutanei primari; O, risposta generale; CR, risposta completa; PR, risposta parziale; NR, nessuna risposta.

Interferone sottocutaneo-alpha2a

I rapporti sull'uso dell'IFN-alpha2a sottocutaneo per il trattamento di PCBCL sono ancora più limitati, con soltanto alcuni casi segnalati. 167-169 nella nostra esperienza, che si basa sul trattamento di 6 pazienti con PCMZL di cui solo 2 casi sono stati mirati per la pubblicazione, PCMZL reagisca bene a IFN-alpha2a amministrato sottocutaneo ad una dose di 3 milioni unità, 3 volte un la settimana, fino alla risposta massima, che accade solitamente dopo un tempo variabile (mediana: 6 mesi). 167, 169 la risposta completa è stata osservata in tutti i pazienti, con una mediana durata della remissione di 9 mesi. Le ricadute erano frequenti, accadenti in 50% dei casi. I pazienti con il trattamento ripetuto di ricorrenza con IFN-Alfa2a con successo. UN caso di un paziente con PCFCL che ha realizzato la risposta completa dopo il trattamento con IFN-alpha2a amministrato sottocutaneo, 4,5 milioni unità, 3 volte un la settimana, recentemente è stato pubblicato. 168

Trattamento per i linfomi cutanei aggressivi della B-cellula

I pazienti con il PCLBCL, specialmente tipo del piedino-che hanno comportamento clinico più aggressivo e la prognosi difficile-sono candidati al trattamento con la terapia multifarmacologica con il taglio (ciclofosfoammide, doxorubicina, vincristine e prednisone) o CHOP-come i regimi. 80 , 139 in pazienti anziani, si consiglia di ridurre le dosi di doxorubicina (25 mg/m2), vincristine (1 mg/m2) e ciclofosfamide (400 mg/m2) con l'obiettivo di avere una tossicità meno cardiaca ed ematologica. 142 l'associazione dei rituximab al la chemioterapia (per es. R-CHOP) sembra provocare un aumento del beneficio rispetto alla sola chemioterapia, valutata dall'aumento del tempo di sopravvivenza. 140 rituximab monoterapia porta a tassi di risposta inferiori a quelli osservati con la chemioterapia, e la ricaduta appare a verificarsi in precedenza, ma può essere utilizzato per il trattamento palliativo. 141

Pegilato liposomiale doxorubicina utilizzato con successo nel trattamento di PCTCL in una dose da 20 mg/m2 a 40 mg/m2, somministrato per via endovenosa e ripetuta ogni 2 a 4 settimane, può essere considerata un'alternativa per il trattamento di PCBCL essendo stato usato da solo o in combinazione con rituximab, con tassi di risposta apprezzabili, buona tolleranza e bassa tossicità ematologica. 137-139

UNO studio in cui 5 pazienti con PCBCL (1 con PCMZL e 4 con PCLBCL-Leg-tipo) con le lesioni cutanee diffuse) sono stati curati con pegilato liposomiale doxorubicina ad una dose di 20 mg/m2 hanno mostrato il CR in 100% dei casi. 137 nel follow-up, un paziente è morto con la malattia progressione e 4 pazienti hanno effettuato il CR dopo 5, 52, 63 e 69 mesi, rispettivamente.

Un altro studio recente in cui 12 pazienti PCBCL sono stati trattati con pegilato liposomiale doxorubicina (20 mg/m2 nei giorni 1 e 15) si è associato con rituximab (375 mg/m2) ha mostrato la risposta in 10 di 12 pazienti (8 CR e 2 PR)-2 su 3 pazienti con il tipo PCLBCL-leg. Due pazienti sono ricaduti rispettivamente a 31 e a 32 mesi. 138

UN effetto secondario relativamente comune connesso con la gestione di liposomiale doxorubicina, che può anche presentare con altri regimi di chemioterapia, è il erythrodysesthesia palmoplantare, anche conosciuto come  "mano-piede-sindrome ", che è caratterizzato da eritema acral doloroso (palmoplantare). 170-172 freddezza durante la somministrazione di chemioterapia, l'applicazione topica di corticosteroidi ad alta potenza e somministrazione profilattica di piridossina per via orale sono alcune delle misure raccomandate per controllare la sintomi associati.